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    Institute for Human Genetics

    Erbliche Gerinnungsstörungen

    Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt in der Aufklärung molekularer Ursachen von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsstörungen, der Resistenz gegenüber oralen Antikoagulanzien und der Hämophilie A.

    Vitamin K dient als Cofaktor für die Carboxylierung von ca. einem Dutzend Proteinen, v.a. der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Diese Art der Aktivierung ist essentiell für den schnellen und kontrollierten Ablauf der Blutgerinnung. „Verbrauchtes“ Vitamin K wird in einem Recycling-Prozess durch die sog. Vitamin K-Epoxid-Reduktase (VKOR) zurückgewonnen. Diese Reaktion kann durch Medikamente (z.B. Marcumar®, Warfarin™) gehemmt werden, wodurch die Blutgerinnung verlangsamt wird und damit thromboembolische Erkrankungen behandelt werden können. Solche Gerinnungshemmer (Antikoagulantien) werden weltweit millionenfach zur Thrombosebehandlung, in höheren Dosen jedoch auch als  Rattengift eingesetzt.

    Es ist unserer Arbeitsgruppe 2004 gelungen, das Zielprotein für Marcumar® zu identifizieren, das die VKOR-Reaktion katalysiert. Mutationen im VKORC1-Gen sind für die unterschiedliche Reaktion auf Antikoagulantien verantwortlich, bis hin zur Resistenz gegenüber Gerinnungshemmern (Warfarin-Resistenz, OMIM 122700). Genetische Störungen des Vitamin K-Stoffwechsels können sich aber auch durch eine erhöhte Neigung zu spontanen Blutungen äußern (OMIM 607473).

    Die häufigste X-chromosomal vererbte Gerinnungsstörung ist die Hämophilie A (OMIM 306700). Im Rahmen der molekulargenetischen Diagnostik finden wir mit den angewandten Standard-Methoden (PCR, Sanger-Sequenzierung und MLPA) bei >95% der Hämophilie A-Patienten Mutationen im F8-Gen, welches den Gerinnungsfaktor VIII codiert. Bei einigen der restlichen Patienten konnten wir kürzlich durch NGS-Analyse des kompletten F8-Gens (einschließlich der intronischen und regulatorischen Regionen) zeigen, dass auch tiefe intronische Varianten für eine Hämophilie A ursächlich sein können.

    Ausgewählte Publikationen

    Bach JE, Müller CR, Rost S. Mini-gene assays confirm the splicing effect of deep intronic variants in the factor VIII gene. Thromb Haemost. 2016 Jan;115(1):222-4.

    Bach JE, Wolf B, Oldenburg J, Müller CR, Rost S. Identification of deep intronic variants in 15 haemophilia A patients by next generation sequencing of the whole factor VIII gene. Thromb Haemost. 2015 Oct;114(4):757-67.

    Czogalla KJ, Biswas A, Rost S, Watzka M, Oldenburg J. The Arg98Trp mutation in human VKORC1 causing VKCFD2 disrupts a di-arginine-based ER retention motif. Blood. 2014 Aug 21;124(8):1354-62.

    Müller E, Keller A, Fregin A, Müller CR, Rost S. Confirmation of warfarin resistance of naturally occurring VKORC1 variants by coexpression with coagulation factor IX and in silico protein modelling. BMC Genet. 2014 Feb 4;15:17.

    Fregin A, Czogalla KJ, Gansler J, Rost S, Taverna M, Watzka M, Bevans CG, Müller CR, Oldenburg J. A new cell culture-based assay quantifies VKORC1 function and reveals warfarin resistance phenotypes not shown by the DTT-driven VKOR assay. J Thromb Haemost. 2013.

    Pelz HJ, Rost S, Müller E, Esther A, Ulrich RG, Müller CR. Distribution and frequency of VKORC1 sequence variants conferring resistance to anticoagulants in Mus musculus. Pest Manag Sci. 2012.

    Schaafhausen A, Rost S, Oldenburg J, Müller CR. Identification of VKORC1 interaction partners by split-ubiquitin system and coimmunoprecipitation. Thromb Haemost. 2011.

    Rost S, Pelz HJ, Menzel S, MacNicoll AD, León V, Song KJ, Jäkel T, Oldenburg J, Müller CR. Novel mutations in the VKORC1 gene of wild rats and mice--a response to 50 years of selection pressure by warfarin? BMC Genet. 2009.

    Pelz HJ, Rost S, Huenerberg M, Fregin A, Heiberg AC, Baert K, MacNicoll AD, Prescott CV, Walker AS, Oldenburg J, Müller CR. The genetic basis of resistance to anticoagulants in rodents. Genetics 2005.

    Rost S, Fregin A, Ivaskevicius V, Conzelmann E, Hörtnagel K, Pelz H-J, Lappegard K, Seifried E, Scharrer I, Tuddenham EGD, Müller CR, Strom TM, Oldenburg J: Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2. Nature 2004.

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